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藥物警戒快訊 2020年第4期(總第204期)
發布時間:2020/11/27    來源:國家中心
藥物警戒快訊
                     2020年04月21日
                                  第4期(總第204期)
 
內容提要
加拿大警示直接抗丙肝病毒藥物的血糖異常的潛在風險
美國黑框警告孟魯司特精神科不良反應
EMA確認高強度雌二醇乳膏的使用時間不超過四周
EMA提出氟尿嘧啶、卡培他濱、替加氟和氟胞嘧啶的檢測和治療建議
日本警示阿替利珠單抗的嗜血細胞綜合征風險
日本警示司庫奇尤單抗的剝脫性皮炎風險
 
國家藥品不良反應監測中心
國家藥品監督管理局藥品評價中心
http://www.cdr-adr.org.cn

 
加拿大警示直接抗丙肝病毒藥物的血糖異常的潛在風險
       2020年2月27日,加拿大衛生部發布消息稱,加拿大衛生部審查了使用直接抗丙肝病毒藥物(DAA)時血糖異常的潛在風險,包括血糖水平升高(高血糖)和血糖水平下降(低血糖),經過評估得出結論認為,DAA與血糖異常之間存在關聯性,并有證據支持糖尿病患者中DAA與低血糖有關。加拿大衛生部將更新DAA的產品信息以包括有關糖尿病患者使用這些產品的警告,包括建議密切監測血糖水平和更換患者的糖尿病藥物,以防止低血糖。
       丙型肝炎病毒感染可能會降低肝臟發揮其不同作用的能力,其中之一就是控制血糖。丙型肝炎病毒感染患者的一個潛在并發癥是血糖控制的喪失和血液中糖分的升高,進而導致2型糖尿病(T2DM)。慢性丙型肝炎患者患2型糖尿病的幾率是未感染者的3.8倍。DAA是加拿大批準用于治療慢性丙肝病毒感染的處方藥。慢性丙肝病毒感染是一種嚴重的疾病,可導致肝功能下降、肝硬化或肝癌。
       在審查時,Daklinza(達拉他韋)在加拿大的產品信息已經包括了糖尿病患者血糖異常的風險。此外,加拿大的索磷布韋產品安全信息建議密切監測糖尿病患者的血糖水平,并建議在治療期間可能需要調整糖尿病藥物的劑量。
截至2019年2月20日,加拿大衛生部共收到564例使用DAA導致低血糖、高血糖和/或新發糖尿病的病例報告。在這些報告中,538份報告主要因缺乏信息或是重復報告被排除在外,保留了26例。加拿大衛生部還檢索了科學文獻,發現了另外10個全球病例。在上述評估的36份病例報告中,其中24例與高血糖/新發糖尿病有關,8例報告與低血糖/糖尿病改善有關,4例報告為其他(1例報告血糖異常,2例報告血糖控制喪失,1例報告既報告高血糖也報告了低血糖)。1例高血糖患者報告死亡。
       對36例報告進行評價(有2例報告評價了2次,其中1例為在不同時間使用了2種DAA,另1例高血糖死亡患者對高血糖和死亡分別進行了關聯評價),27例(包括死亡病例)發現可能與使用DAA有關,3例與DAA可能不相關,8例因信息不足無法評價。
       檢索世界衛生組織藥品不良反應數據庫(VigiBase)發現,在接受DAA治療的患者中,有735例與血糖異常有關。鑒于慢性丙型肝炎病毒本身可能與葡萄糖紊亂有關,且VigiBase病例報告包含的信息有限,因此這些數據不能用于確認或排除DAA的使用與血糖異常相關事件之間的關聯性。
       此次安全性評估還審查了科學文獻中26項已發表的研究。在所審查的研究中,有少量的低血糖事件報告;沒有與高血糖相關的事件報告。糖尿病患者更易發生低血糖的不良反應。總之,文獻審查支持DAA治療與改善葡萄糖代謝相關的發現。建議在治療期間監測血糖水平。可能需要減少劑量或糖尿病藥物的使用,以防止出現低血糖癥狀或體征。文獻審查發現了DAA如何導致糖尿病患者低血糖的生物學機制,尚未有清晰流程來解釋DAA如何促進高血糖或新發糖尿病的發生。
       加拿大衛生部經過審查得出結論認為,使用DAA與血糖異常風險有關。有接受DAA治療的患者出現高血糖/新發糖尿病的病例報告,但是有更有力的證據支持糖尿病患者使用DAA治療后出現低血糖,這些患者胰島素敏感性高,對糖尿病藥物的需求減少。加拿大衛生部正在與制藥企業合作,更新關于DAA的加拿大產品安全信息,以告知糖尿病患者血糖異常的風險。
(加拿大衛生部網站)
       原文鏈接如下:
 
美國黑框警告孟魯司特精神科不良反應
       2020年3月4日,美國食品藥品管理局(FDA)發布信息,修訂孟魯司特藥品說明書,加入黑框警告提示其嚴重精神科不良反應,并限制其使用。
       孟魯司特是一種處方藥,可阻斷白三烯,幫助改善哮喘和過敏性鼻炎的癥狀。在美國被批準用于預防哮喘發作,成人和1歲及以上兒童哮喘的長期治療;用于預防6歲及以上患者的運動性哮喘;用于控制過敏性鼻炎(也被稱為花粉熱)的癥狀,如打噴嚏、鼻塞、流鼻涕和鼻癢;用于治療2歲及2歲以上患者的季節性戶外過敏,以及6個月及6個月以上患者的全年性室內過敏。市售的孟魯司特包括商品名藥順爾寧(Singulair)和仿制藥,制劑包括片劑、咀嚼片和口服顆粒。孟魯司特常見的不良反應包括上呼吸道感染、發熱、頭痛、喉嚨痛、咳嗽、胃痛、腹瀉、耳痛或耳部感染、流感、流鼻涕和鼻竇感染。2018年約930萬不同年齡段的患者從美國門診零售藥店獲得孟魯司特處方,其中大約230萬是17歲以下的兒童。
       FDA評估了遞交的病例報告,利用FDA的哨點系統(Sentinel System)數據進行了一項觀察研究,并回顧了已發表文獻中的觀察性研究和動物研究。根據現有信息還重新評估了使用孟魯司特的獲益和風險。
       FDA持續收到有關使用孟魯司特的精神科不良反應報告。與先前的評估一致,這些報告包括了各種各樣的精神科不良反應,包括自殺死亡。有些發生在孟魯司特治療期間,停藥后就消失了。其他報告表明,精神科不良反應在停止孟魯司特治療后出現或持續存在。哨點研究(對6歲及6歲以上的哮喘患者進行了研究)和其他觀察研究沒有發現孟魯司特比吸入性皮質類固醇的精神科不良反應更高。然而,哨點研究和觀察研究有一些局限性,可能會影響對結果的解釋。FDA還回顧了動物試驗,試驗表明口服孟魯司特可以進入大鼠的大腦。
       盡管有關孟魯司特精神科不良反應的新數據有限,FDA還是決定通過添加黑框警告來增加風險警示。由于安全有效的可替藥可以廣泛獲得并具有長期使用的安全性,FDA重新評估了孟魯司特的風險和獲益,認為該藥不應作為首選藥治療,特別是在過敏性鼻炎癥狀較輕的情況下。此外,盡管處方信息中已有警告,但許多醫務人員、患者、護理人員并不知道該藥的精神科風險。FDA此前曾于2008年3月、2009年1月、2009年6月和2009年8月就孟魯司特精神科不良反應進行過溝通。
       FDA提示患者,如果在服藥期間出現行為或情緒變化,應立即停止使用孟魯司特,并咨詢醫生。這些變化可能包括:激越(包括攻擊性行為或敵意)、注意力障礙、噩夢、抑郁、迷失方向或混亂、焦慮、幻覺、易怒、記憶障礙、強迫癥、不安、夢游、口吃、自殺想法和行為、震顫、睡眠障礙、肌肉不自主運動。只有當其他藥物不耐受或不起作用時,才可服用孟魯司特來治療過敏性鼻炎或花粉熱。許多其他安全有效的過敏藥物也隨處可見,包括非處方藥。這些藥物包括抗組胺藥,如氯雷他定、非索非那定、西替利嗪、左旋西替利嗪和苯海拉明,以及類固醇鼻腔噴霧劑,如氟替卡松、曲安奈德和布地奈德。此外,過敏注射已經被證明可以減少過敏性鼻炎的癥狀。應咨詢藥師或醫生來幫助確定最佳治療方案。
       FDA提醒醫務人員,在決定處方或繼續給患者用藥時,應考慮孟魯司特的風險與獲益。應向所有使用孟魯司特的患者提供精神科副作用方面的咨詢,建議患者如果出現任何上述癥狀后應停藥,并立即聯系醫生。應注意一些患者在停用孟魯司特后報告了神經和精神科事件。只有在替代治療效果不佳或不耐受的情況下,才可給患者處方孟魯司特治療過敏性鼻炎。
(美國食品藥品管理局FDA網站)
       原文鏈接如下:
 
EMA確認高強度雌二醇乳膏的使用時間不超過四周
       2020年1月17日,歐洲藥品管理局(EMA)網站發布信息,歐洲藥品管理局(EMA)的藥物警戒風險評估委員會(PRAC)已經確認了高強度雌二醇乳膏的相關建議,限制使用含有100微克/克(0.01%)雌二醇的高強度乳霜,單次療程不超過4周。此前,應一家銷售高強度雌二醇乳膏的公司的要求,PRAC對2019年10月提出的這一建議進行了重新審核。
       PRAC審查了關于高強度雌二醇乳膏用于治療絕經期婦女陰道萎縮癥狀的安全性和有效性的現有數據。這些數據表明,絕經后婦女使用這些乳膏后,血液中的雌二醇水平高于正常絕經后的水平。PRAC的結論是,雌二醇在血液中的吸收值得關注,可能導致與激素替代療法(HRT)相似的副作用,口服或經皮膚(作為貼片)使用HRT的副作用包括靜脈血栓栓塞(靜脈血栓形成)、中風、子宮內膜癌和乳腺癌。此外,關于長期使用高強度雌二醇乳膏的安全性數據有限。基于這些原因,PRAC建議這些乳膏一個療程最多只能使用4周。
       PRAC建議,新的建議應該更新到這些乳膏的處方信息中,在產品的外包裝和內包裝上增加該藥物一個療程最多只能使用4周的警告,每管的大小將限制在25克,以防止使用超過建議的時間。
PRAC的建議將被發送到人用藥品互認和非集中審評程序協調組(CMDh),以就其是否實施做出決定。CMDh是一個代表歐盟成員國以及冰島、列支敦士登和挪威的機構。
       給患者的信息:
        • 在陰道內使用的高強度雌二醇乳膏(100微克/克)一個療程最多只能使用4周。這是因為這些乳膏中的激素雌二醇可以被吸收到血液中,并可能增加副作用的風險。
        • 如果你已經在服用另一種HRT(激素替代療法)藥物,不要使用高強度雌二醇乳膏。
        • 如果對治療有任何疑問,請咨詢醫生或藥劑師。
       給醫務人員的信息:
        • 因為與系統暴露于雌二醇有關的風險,高強度雌二醇乳膏(100微克/克)一個療程的處方時間不應超過4周。
        • 陰道內使用的高強度雌二醇乳膏的藥代動力學數據顯示系統暴露于雌二醇,其水平高于正常絕經后范圍,最多超過正常絕經后雌二醇血清水平(10-20 pg/ml)上限的5倍。
        • 系統暴露于雌二醇可能與類似口服和經皮HRT產品的副作用相關,如子宮內膜增生/癌、乳腺癌、卵巢癌以及血栓栓塞事件。
        • 高強度雌二醇乳膏不應與其他激素替代療法藥物一起使用。
        關于藥品的進一步信息:
        本文所述的雌二醇乳膏每克含有100微克雌二醇,是一種局部激素替代療法,它含有女性激素雌二醇,用于取代天然雌二醇,后者在絕經后會下降。這些高強度的雌二醇乳膏已在歐盟上市多年,用于治療絕經后婦女陰道萎縮的癥狀。它們分別在奧地利、保加利亞、克羅地亞、捷克共和國、愛沙尼亞、德國、匈牙利、拉脫維亞、立陶宛和斯洛伐克銷售。
        關于評估程序的進一步信息:
       應歐盟委員會要求,根據指令2001/83/EC第31條,于2019年4月11日開始對高強度雌二醇乳膏(0.01%)進行審查。
       2014年,EMA完成了一項關于高強度雌二醇乳膏全身吸收風險的評估,并推薦了一些措施來將其最小化,包括將乳膏的使用時間限制在4周以內。然而,在2019年3月,歐盟法院基于程序理由撤銷了部分審查結論。雖然法院沒有對科學結論提出質疑,但部分撤銷意味著,為將風險降至最低而采取的一些措施是無效的。
       目前的審查是由負責評估人類藥物安全問題的藥物警戒風險評估委員會(PRAC)進行的,該委員會提出了一系列建議。在一名銷售許可持有人要求重新審查后,PRAC隨后確認了其關于高強度雌二醇乳膏的結論。
       由于這些藥物都是在國家一級批準的,因此,PRAC的建議現在將被提交給人用藥品互認和非集中審評程序協調組(CMDh),以對它們的實施做出決定。CMDh是一個代表歐盟成員國以及冰島、列支敦士登和挪威的機構,它負責確保通過歐盟國家程序批準藥品統一安全標準。
(歐洲藥品管理局EMA網站)
       原文鏈接如下:
 
EMA提出氟尿嘧啶、卡培他濱、替加氟和氟胞嘧啶的檢測和治療建議
       2020年3月13日,歐洲藥品管理局(EMA)網站發布信息,建議在開始使用含氟尿嘧啶的抗腫瘤藥注射劑(包括輸液)之前,應先檢測患者的二氫嘧啶脫氫酶(dihydropyrimidine dehydrogenase,DPD)缺乏情況。對于在體內可以轉化為氟尿嘧啶的相關藥品卡培他濱、替加氟,也應采取同樣措施。
        氟胞嘧啶也與氟尿嘧啶有關,當其用于治療嚴重真菌感染、且治療不得延誤時,用藥前不要求對患者進行DPD缺乏檢測。
局部應用氟尿嘧啶(用于治療某些皮膚疾病)的患者用藥前不需要進行DPD缺乏檢測。
        體內缺乏DPD(高加索人種中,8%DPD水平低,0.5%完全缺乏)將影響氟尿嘧啶的分解,導致氟尿嘧啶在血液中聚積,可能會引起嚴重且危及生命的不良反應,如中性粒細胞減少癥(即中性粒細胞計數低,中性粒細胞是抵抗感染的一種白細胞)、神經毒性(對人體神經系統造成的損傷)、嚴重腹瀉和口腔黏膜炎(口腔黏膜的炎癥)。
        EMA藥物警戒風險評估委員會(PRAC)評估現有證據后提出以下建議,以保障氟尿嘧啶及其相關藥品的用藥安全:
       氟尿嘧啶、卡培他濱和替加氟:
       建議在開始注射或滴注氟尿嘧啶和使用卡培他濱、替加氟之前,檢測患者是否缺乏DPD。可以測量血液中的尿嘧啶(DPD的底物)水平,也可以檢查患者是否具有某些DPD基因突變(變化),這些突變(變化)與嚴重不良反應的風險增加相關。應考慮制訂有關的臨床指南。
       已知完全缺乏DPD的患者,不得注射或滴注氟尿嘧啶,也不得使用卡培他濱和替加氟。由于完全缺乏DPD,這類患者發生嚴重且危及生命的不良反應的風險較高。
對于部分缺乏DPD的患者,應考慮減少上述藥物的起始劑量。鑒于減量方案的有效性尚未確定,如果沒有發生嚴重不良反應,可以 考慮加大后續劑量。對于持續輸注氟尿嘧啶的患者,定期監測氟尿嘧啶的血藥水平有助于改善治療結局。
       局部應用氟尿嘧啶的患者無需進行用藥前的DPD缺乏檢測,也不需要根據DPD活性調整用藥劑量。通過皮膚吸收到體內的氟尿嘧啶水平極低,因此,局部應用氟尿嘧啶的安全性在部分或完全缺乏DPD的患者中,預期不會發生改變。
       氟胞嘧啶:
       氟胞嘧啶用于治療嚴重的酵母菌和真菌感染,包括某些類型的腦膜炎(腦膜和脊髓膜的炎癥)。為避免延誤治療,不要求在用藥前進行DPD缺乏檢測。
        鑒于可能出現危及生命的不良反應,已明確完全缺乏DPD的患者不得使用氟胞嘧啶。
        部分缺乏DPD的患者同樣面臨較高的嚴重不良反應風險。如果出現不良反應,主治醫生應考慮停止使用氟胞嘧啶。由于DPD水平低的患者發生嚴重不良反應的風險較高,這類患者也應該考慮檢測DPD活性。
        上述建議將更新到給醫生和患者的處方/用藥信息中。
       關于藥品的進一步信息:
       本次評估涉及注射給藥和皮膚給藥的氟尿嘧啶,以及口服給藥的含卡培他濱和替加氟(即氟尿嘧啶前體藥物)的藥品,卡培他濱和替加氟在體內可以轉化為氟尿嘧啶。評估還涉及注射給藥或口服給藥的抗真菌藥氟胞嘧啶,部分此類藥品在體內可轉化為氟尿嘧啶。
       氟尿嘧啶注射劑及其前體藥物用于治療多種惡性腫瘤,這類藥品在體內通過干擾參與DNA合成的酶來發揮作用,從而阻止癌細胞的生長。
       氟尿嘧啶皮膚給藥用于治療多種皮膚疾病,例如光化性角化癥和皮膚疣。
       EMA已經批準含卡培他濱和替加氟的藥品上市,包括Xeloda(希羅達)、Teysuno(愛斯萬)以及多種含卡培他濱的仿制藥。
       部分含替加氟和卡培他濱的藥品經由國家程序批準上市,所有含氟胞嘧啶和氟尿嘧啶的藥品均由國家程序批準上市。
       關于評估程序的進一步信息:
       此項評估于2019年3月應法國藥監部門(ANSM)的要求啟動。
       此項評估由PRAC開展,該委員會負責人用藥品的安全性問題評估并形成建議。PRAC的建議將提交給人用醫療產品委員會(CHMP),該委員會負責處理有關人用藥品的事宜并決定是否采納PRAC的意見。
(歐洲藥品管理局EMA網站)
       原文鏈接如下:
 
日本警示阿替利珠單抗的嗜血細胞綜合征風險
        日本厚生勞動省(MHLW)及藥品和醫療器械管理局(PMDA)近期宣布修訂阿替利珠單抗(atezolizumab,商品名:Tecentri,泰圣奇)產品說明書,在“具有臨床意義的不良反應”項下增加嗜血細胞綜合征(haemophagocytic syndrome)的有關提示。
        阿替利珠單抗在日本的獲批適應癥為:1.PD-L1陽性,激素受體陰性以及HER2陰性,無法手術的或轉移性的乳腺癌;2.不可切除的晚期或復發的非小細胞肺癌,以及處于廣泛期的小細胞肺癌。阿替利珠單抗于2018年4月在日本上市,2018年4月至2019年9月期間,日本共收到6例無法排除與使用阿替利珠單抗存在關聯性的嗜血細胞綜合征報告,其中1例死亡。據上市許可持有人估計,上一年阿替利珠單抗在日本的用藥人數約為4000人。
        根據PMDA網站發布的信息,阿替利珠單抗產品說明書增加的內容如下:
在“具有臨床意義的不良反應”項下增加:“嗜血細胞綜合征:可能發生嗜血細胞綜合征。應仔細監測患者情況,一旦發生任何異常,應停藥并采取適宜措施。”
(日本藥品和醫療器械管理局PMDA網站)
        原文鏈接如下:
 
日本警示司庫奇尤單抗的剝脫性皮炎風險
        日本厚生勞動省(MHLW)及藥品和醫療器械管理局(PMDA)近期宣布修訂司庫奇尤單抗(secukinumab,商品名:Cosentyx,可善挺)產品說明書,納入紅皮病(剝脫性皮炎)作為一種新的藥品不良反應。
        司庫奇尤單抗在日本被批準用于治療對傳統治療方法療效不佳的尋常型銀屑病、銀屑病性關節炎、膿皰型銀屑病和強直性脊柱炎患者。過去三年里,在日本共計有3例使用司庫奇尤單抗致剝脫性皮炎的病例報告。對于其中1例病例,使用司庫奇尤單抗與剝脫性皮炎的因果關系無法排除。MHLW及PMDA認為此次說明書修訂是必要的。
(日本藥品和醫療器械管理局PMDA網站)
 
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